抗衡沾染性疾病“兵器库”又添新“弹药”

■本报记者 刁雯蕙间隔1918年西班牙年夜流感已从前100多年，流感仍然是当来世界最年夜的大众卫生挑衅之一。依据天下卫生构造报道，每年寰球约有10亿例节令性流感病例。接种疫苗是防备流感病毒沾染最经济、无效的手腕之一。相较于其余品种疫苗，减毒活疫苗在免疫强度、广度方面存在上风，但保险性较差一直困扰着减毒活疫苗的研发及转化利用。2021年，“下一代疫苗的开辟”被《迷信》列为125个前沿迷信成绩之一。比年来，中国迷信院深圳进步技巧研讨院研讨员司龙龙团队努力于开辟愈加保险、高效的减毒技巧。相干研讨结果日前同期宣布于《天然-微生物学》跟《天然-化先生物学》。在研讨中，司龙龙团队聚焦减毒活疫苗研发的要害个性困难，基于后期创立的第一代卵白降解靶向的减毒疫苗技巧（以下简称PROTAR疫苗技巧），从介导病毒卵白降解的E3泛素衔接酶的多样性、病毒卵白跟氨基酸位点的多样性两个方面，对PROTAR疫苗技巧停止优化迭代，分辨创立PROTAR流感疫苗库跟第二代PROTAR疫苗技巧，为愈加保险、无效地开辟减毒活疫苗供给了新思绪。对上述研讨，中国迷信院院士高福评估说，该团队在PROTAR减毒活疫苗研讨偏向上的持续性任务，为包含流感在内的多种风行性病毒的减毒活疫苗计划供给了新思绪、新方式。树立疫苗库 拓展多样性研讨发明，传统流感疫苗存在诸多范围。一方面，局部传统疫苗免疫后果欠佳，难以应答病毒频仍变异；另一方面，一些疫苗保险性令人担心，可能激发重大不良反映。别的，局部疫苗研制技巧庞杂、通用性差，研发周期长且高度依附研讨职员教训，也限度了疫苗的疾速出产与普遍利用。2022年，司龙龙团队提出了PROTAR疫苗技巧，随后相干结果宣布于《天然-生物技巧》。为进一步晋升疫苗功效及保险性，在此次《天然-微生物学》新宣布的研讨中，司龙龙团队基于后期研讨，树立了PROTAR疫苗库，拓展了PROTAR疫苗多样性。病毒组装本身构造跟行使生物学功效，很年夜水平上依附病毒卵白。论文通信作者司龙龙先容，团队计划出奇特的“性命开关”元件——PTD，得以调控病毒卵白的稳固或降解。他说明道：“PROTAR疫苗技巧的计划道理是应用细胞中的卵白质降解呆板——‘泛素-卵白酶系统统’，将‘性命开关’元件PTD引至病毒卵白两头，使抱病毒在进入畸形细胞后，病毒卵白被体系辨认并降解，招致病毒复制才能削弱，实现病毒‘减毒’，从而将病毒酿成潜伏疫苗。”同时，为实现疫苗的高效制备，团队还翻新性地计划出有体系功效缺点的工程细胞。经由过程抉择性移除“性命开关”元件PTD，病毒卵白得以保存并稳固存在，使得PROTAR疫苗能够在疫苗制备细胞中高效复制，满意大批制备的需要。研讨表现，在PROTAR疫苗计划中，病毒卵白的特异性降解由PTD以及其对应的E3泛素衔接酶决议。现在，在真核细胞中曾经判定出超越600种E3泛素衔接酶，为PROTAR疫苗的多样性计划奠基了生物学基本。司龙龙团队以流感病毒为研讨模子，应用E3泛素衔接酶的多样性，计划并胜利构建了22类PROTAR疫苗株，拓展了PROTAR疫苗的品种，并展现出PROTAR疫苗的多样性。别的，团队对PROTAR疫苗的保险性、免疫原性、免疫维护后果停止了体系性的验证及评估，为开辟更优的、存在临床转化潜力的PROTAR疫苗候选株奠基基本，无望增进PROTAR疫苗技巧的推广利用跟临床转化。开辟2.0版本 晋升机动通用性只管司龙龙团队开辟的第一代PROTAR疫苗技巧表现出精良的潜力，但该技巧仅容许“性命开关”元件PTD装载在病毒卵白两头（N端跟C端），可能会限度该技巧在差别病毒中的普遍利用。在《天然-化先生物学》新宣布的论文中，司龙龙团队将该技巧进一步进级，开辟了PROTAR疫苗2.0，可支撑PTD元件装载在病毒卵白恣意适合的位点，包含病毒卵白两头跟外部位点，无效补充了第一代PROTAR疫苗技巧的缺点。这一技巧的改良不只为PTD元件在病毒卵白中的装载供给了大批位点抉择空间，晋升了技巧机动性跟通用性，还能实现多个PTD元件在统一病毒颗粒中同古装载，从而晋升疫苗的保险性。在犬肾细胞（MDCK细胞）、小鼠模子、雪貂模子的验证明验中，研讨团队证实了PROTAR疫苗2.0存在精良的保险性、免疫原性、穿插免疫维护后果，进一步在多种流感病毒中证实了其通用性，无望推广至其余病毒疫苗的研制。对司龙龙团队的研讨，中国迷信院院士赵国屏评估称，分解生物学作为一门新兴的穿插学科，鉴戒工程学道理，计划改革自然生物体系，或分解新的生物系统，提醒性命运转法则（造物致知），变更生物系统工程化利用（造物致用），在食物、医药、动力、情况、资料、农业等范畴施展着越来越主要的感化。该任务基于分解生物学研发新型疫苗技巧，丰盛了人们抗衡沾染性疾病的“兵器库”，是分解生物学推进生物医药开展的胜利典范。相干论文信息：https://www.nature.com/articles/s41564-024-01908-2https://www.nature.com/articles/s41589-024-01813-z